Carcinoma prostatico a piccole cellule

Una delle teorie che riguarda l’origine dei tumori prostatici è che abbiano inizio da cellule androgeno dipendenti (ovvero quelle luminali) e successivamente, dopo un perido variabile da 2 a 15 anni, l’evoluzione verso l’androgeno indipendenza. Questo fenomeno è guidato dalle cellule neuroendocrine che rendono indipendente la proliferazione del tessuto grazie alle loro secrezioni neuroendocrine displastiche. È pur vero che a volte ci potrà essere una errata interazione androgeni/cellule del lume, correlata a mutazioni di proteine coinvolte in tale interazione (recettori, fattori di trascrizione). La PIA (Proliferative Inflammatory Atrophy) è un evento infiammatorio che può essere generato da un evento patologico pregresso, costituito da una lesione atrofica con cellule proliferanti; in genere però queste cellule risultano permanere per poco tempo, quello necessario alla riparazione del tessuto. Una loro cronicizzazione è indice di una probabile trasformazione in cellule neoplastiche con progressione verso PIN e carcinoma prostatico. Questa teoria dunque appoggia la causa infettiva/infiammatoria come innesco di trasformazione neoplastica in individui predisposti, come detto precedentemente. Cellule atrofiche danneggiate carenza dei complessi enzimatici protettivi ed antiossidanti mutazioni di geni coinvolti nella proliferazione cellulare (P27, PTEN, GSTP1, c-myc e BCL-2) proliferazione cellulare displasia PIN carcinoma.
NEOPLASIA INTRAEPITELIALE (PIN): ANATOMIA PATOLOGICA
Proliferazione di cellule prostatiche maligne al di sopra della membrana basale (che non viene infiltrata), sembra essere un precursore del carcinoma. Al giorno d’oggi non è trattata a causa della difficoltà di riscontro e dell’impossibilità di definire se progredirà o meno. Si preferisce un atteggiamento di vigile attesa (non sempre rispettata difatti, se le condizioni del paziente lo permettono, si esegue l’intervento).
4 forme principali:
•piatta
•micropapillare
•a fiocchi
•cribriforme Meno frequenti sono le forme a piccole cellule.

Questa terapia sarà efficace quando il tumore sarà androgeno dipendente. Viceversa non sarà efficace se il tumore diverrà androgeno indipendente.

La terapia di prima istanza si basa sull’inibizione della produzione di DHT (deprivazione androgenica) mediante:
Terapia medica:

Il tessuto stromale è costituito prevalentemente da tessuto muscolare liscio. Dotti ed acini sono rivestiti da un epitelio bistratificato costituito da cellule secretorie positive all’immunoistochimica per il PSA (prostate specific antigen) e il PSAP (prostate specific acid phosphatase):

Istologicamente:
•ghiandole addossate separate da scarso stroma
•lo strato cellulare basale è assente (mentre c’è nella prostata normale e in quella iperplastica)
•viene oltrepassata la membrana basale
•gli acini hanno disposizione disordinata
•atipie nucleari
•nucleoli particolarmente evidenti

Generalmente asintomatica, si caratterizza per la presenza disegni clinici tardivi e non patognomonici.
Sintomi ostruttivi: disuria, mitto debole, intermittenza, esitazione, sensazione di incompleto svuotamento, gocciolamento post-minzionale

Differente rispetto agli altri tumori in base all’aggressione anche delle vescichette seminali. Sono considerati linfonodi regionali quelli pelvici. Le metastasi possono migrare al retto, alla vescica e più tardivamente alle ossa. Le metastasi ossee sono caratteristicamente osteoaddensanti.

Si tratta di un aumento di volume della ghiandola prostatica dovuto a un’iperplasia della componente ghiandolare e stromale che provoca la formazione di noduli, più o meno voluminosi, a livello della zona di transizione. L’iperplasia però è molto diversa dal tumore della prostata ed è di natura completamente benigna; infatti le cellule basali risulteranno sempre presenti.

  • PSA (Prostatic Specific Antigen)
  • PSMA (Prostatic Specific Membrane Antigen)
  • PSAP (Prostatic Specific Acid Phosphatase)

Gran parte della conoscenza sul SCCB si basa sugli studi retrospettivi e solo su alcuni studi prospettici. L’etа media alla diagnosi и di 67 anni (intervallo tra i 32 e i 91 anni). Le caratteristiche cliniche del SCCB sono simili a quelle del TCC e rispecchiano la presenza della massa tumorale. I sintomi principali sono l’ematuria (nel 63-88% dei casi) e la disuria come secondo sintomo piщ frequente. Sono presenti occasionalmente l’ostruzione urinaria, il dolore addominale, l’infezione delle vie urinarie e la perdita di peso. Il SCCB insorge in concomitanza con altri carcinomi e spesso si associa ad altre forme istologiche di carcinoma della vescica: il TCC, l’adenocarcinoma e il carcinoma a cellule squamose. Si ritiene che il SCCB abbia comunemente un alto potenziale metastatico. Sono stati riportati anche casi rari di sindromi paraneoplastiche, compresa la secrezione ectopica di ACTH e l’ipercalcemia.

La prognosi della malattia и sfavorevole, soprattutto nei casi di carcinoma a piccole cellule pure.

La diagnosi differenziale si pone con l’invasione diretta alla vescica del SCC prostatico, con il SCC metastatico di altra origine, di solito dal polmone, e con il linfoma primario della vescica.

Definizione della malattia

L’eziologia della malattia non и nota, ma si ritiene che il meccanismo piщ verosimile sia un’anomalia delle cellule staminali multipotenti. Nel 65-79% dei casi, l’anamnesi и positiva per l’uso voluttuario delle sigarette.

L’istologia e l’immunoistochimica rivelano un tumore non distinguibile dal cancro polmonare a piccole cellule (SCLC; si veda questo termine). La diagnosi di SCCB si basa principalmente sui dati istopatologici ottenuti con la cistoscopia e con la resezione transuretrale del tumore vescicale. La colorazione con l’immunochimica и utile per stabilire la diagnosi. La microscopia ottica rivela cellule concentrate con un citoplasma scarso contenente pochi organelli. I tumori sono composti da reti di piccole cellule maligne rotondeggianti, con nuclei picnotici rotondi od ovali e persino con cromatina dispersa tipo “sale e pepe”. Piщ del 95% dei casi di SCCB и diagnosticato allo stadio T2 con invasione del muscolo o addirittura in stadi piщ avanzati.

Il SCCB и estremamente raro, con un’incidenza annuale inferiore di 1-9/1.000.000. A partire dal 1980, sono stati descritti meno di 1.500 casi. Il profilo demografico del SCCB и simile a quello dei pazienti con carcinoma vescicale a cellule transizionali (TCC). Per la maggior parte i pazienti sono maschi, con un rapporto maschi/femmine di 5:1 (intervallo compreso tra 1:1 e 16:1). La stragrande maggioranza dei casi и stato descritto nella popolazione caucasica.

Il sistema di stadiazione utilizzato и il TNM-staging del carcinoma della vescica a cellule transizionali. Il trattamento segue quello del SCLC. Tuttavia, molti pazienti con SCCB sono sottoposti a resezioni radicali, che raramente si eseguono nelle SCLC. I pazienti con una malattia resecabile chirurgicamente dovrebbero essere presi in carico con terapie multimodali che associano la chemioterapia, la chirurgia e/o la radioterapia. La sequenza terapeutica piщ efficace и un ciclo di chemioterapia neoadiuvante che utilizza quattro chemioterapici, seguita dalla cistectomia radicale. I pazienti con una malattia non rimovibile chirurgicamente dovrebbero essere trattati con la chemioterapia palliativa, basata su protocolli simili a quelli utilizzati nei tumori neuroendocrini, che comprendono un farmaco a base di platino (cisplatino). Negli stadi III/IV del SCC vescicale si dovrebbe prendere in considerazione l’irradiazione profilattica del cranio.

Il carcinoma a piccole cellule della vescica (SCCB) и un tumore neuroendocrino dell’epitelio della vescica scarsamente differenziato, molto raro, clinicamente caratterizzato da ematuria e/o disuria e con un decorso molto aggressivo.

Fino a due anni fa disponevamo soltanto della chemioterapia. Poi è stata messa a punto l‘immunoterapia, anche questa utilizzata da sola. Adesso si scopre che la somma delle due supera i risultati di entrambe. E di molto. Parliamo del tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso metastatico e non mutato, cioè che non ha alterazioni del gene EGFR né riarrangiamenti del gene ALK: un nuovo studio presentato oggi a Chicago al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine mostra che, per i pazienti con questo tipo di neoplasia, la combinazione dell’immunoterapico pembrolizumab e della chemioterapia a base di platino aumenta di molto la sopravvivenza, sia quella generale che quella libera da progressione di malattia, riducendo del 51% il rischio di decesso rispetto alla chemioterapia. La ricerca ha visto la forte partecipazione di gruppi italiani, tra cui quello di Marina Garassino, responsabile della Struttura Semplice di Oncologia Medica Toraco-Polmonare presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ultimo autore dello studio.

LA COMBINAZIONE NIVOLUMB E IPILIMUMAB
Per chi ha un tumore con moltissime mutazioni (in gergo medico si parla di Tumor Mutational Burden alto), il percorso clinico può essere diverso e l’altro studio (CheckMate -227) presentato oggi a Chicago conferma un dato emerso recentemente in altri trial clinici: che la combinazione di altri due immunoterapici che agiscono su diversi meccanismi (CTLA-4 e PD-1) è in grado di aumentare la sopravvivenza libera da progressione.

LA COMBINAZIONE CHEMIO-IMMUNOTERAPIA
Il primo studio (KEYNOTE-189, di fase III), guidato da Leena Gandhi del Perlmutter Cancer Center presso la NYU Langone Health, ha coinvolto 616 pazienti di 118 centri: 405 sono stati trattati in prima linea con la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia a base di platino e pemetrexed, mentre 202 hanno ricevuto solo le chemioterapie più un placebo. Sia il tasso di risposta, sia la sopravvivenza generale sia la sopravvivenza libera da malattia sono state di molto superiori nel gruppo di combinazione: dopo un follow-up mediano di 10,5 mesi, la sopravvivenza generale mediana non è stata raggiunta nel braccio di studio, mentre era 11,3 mesi nel braccio di controllo. La probabilità di morire è risultata ridotta del 51% (e fino al 58% nel sottogruppo con una alta espressione del marcatore PD-L1, che denota una maggiore risposta all’immunoterapia). La sopravvivenza mediana libera da malattia è risultata di 8,8 mesi nel braccio con pembrolizumab contro i 4,9 mesi in quello di controllo.

UNA NUOVA POSSIBILITÀ PER I PAZIENTI SENZA MUTAZIONI
Sebbene alcuni pazienti con questo tumore abbiano recentemente avuto benefici dalla terapia target o dall’immunoterapia, per altri la chemioterapia è stata il trattamento standard per più 30 anni. L’immunoterapia con pembrolizumab, ad esempio, può essere oggi somministrata in prima e seconda linea solo in chi ha un’espressione elevata di uno specifico marcatore, il PD-L1. “Con questo studio, invece, dimostriamo che tutti i pazienti beneficiano della combinazione di pembrolizumab e chemioterapia, indipendentemente dall’espressione di PD-L1”, sottolinea la ricercatrice: “Per i pazienti senza mutazioni EGFR e ALK, questo studio suggerisce quindi un nuovo standard di cura. Ovviamente resta fondamentale determinare sempre l’espressione di PD-L1 per decidere la strategia ottimale del trattamento di ciascun paziente”. “E’ un effetto senza precedenti nella terapia di prima linea per il tumore del polmone non a piccole cellule non squamoso avanzato senza alterazioni di EGFR o ALK – sottolinea anche Gandhi: “I risultati dello studio KEYNOTE-189 sono in grado di cambiare la pratica clinica”.

La combinazione di pembrolizumab e dei farmaci a base di platino porta a una riduzione del 51% del rischio di decesso. I dati presentati oggi all’American Association for Cancer Research di Chicago e pubblicati sul New England Journal of Medicine. Potrebbero cambiare la pratica clinica

UN RISULTATO INATTESO
Questi risultati non erano, infatti, scontati: “Si pensava – continua Garassino – che la chemioterapia non fosse la migliore compagna dell’immunoterapia, perché oltre alle cellule tumorali uccide anche i linfociti. Ma negli ultimi tempi si è capito che in realtà ha importanti proprietà immuno-modulanti, che sono alla base del razionale di questo studio”.

di TIZIANA MORICONI

Il rischio di effetti collaterali severi è risultato simile nei due gruppi (67,2% in quello di combinazione e 65,8% nell’altro, sebbene ci sia stato, nello specifico, un aumento del rischio di danno renale: 5,2% contro 0,5%). Gli effetti più comuni per entrambi sono stati nausea, anemia e fatigue. La sospensione del trattamento per eventi avversi ha interessato il 13,8% dei pazienti nel braccio di studio e il 7,9% in quello di controllo. Eventi avversi di tipo immune si sono manifestati, rispettivamnte, nel 22,7% e nell’11,9%.

EFFETTO SINERGICO
“I dati di questo importante studio ci dicono che la sopravvivenza globale dei pazienti con tumore del polmone metastatico non a piccole cellule aumenta moltissimo, tanto che l’analisi dello studio è stata chiusa in anticipo”, spiega Garassino: “Diversamente da quello che si pensava, la chemioterapia, e in particolare quella basata su cisplatino e carboplatino, ha un’azione sinergica con l’immunoterapia. Questo accade per una serie di motivi. Da un lato, infatti, la chemioterapia riduce l’attività immunosopressiva messa in atto dal tumore, dall’altro dà luogo alla cosiddetta morte immunologica: le cellule tumorali, morendo, rilasciano molecole che attivano il sistema immunitario. In questo modo si aumentano le possibilità che i linfociti T riconoscano e attacchino il cancro. Allo stesso tempo l’immunoterapia, con il pembrolizumab, potenzia la risposta immunitaria dell’individuo contro il tumore attraverso i linfociti T. Su queste due azioni concomitanti si basa la sinergia che ha portato a risultati impensabili tre anni fa”.